کشف پروتئینی که مانند «کلید خاموش» سلولهای ایمنی عمل میکند
پژوهشگران کلینیک مایو پروتئینی را شناسایی کردهاند که سلولهای سرطانی از آن برای مهار پاسخ ایمنی بدن استفاده میکنند؛ کشفی که میتواند مسیر جدیدی برای تقویت اثربخشی درمانهای ایمنیدرمانی سرطان، از جمله سلولدرمانی CAR-T، ایجاد کند.
به گزارش مدرن مد به نقل از news-medical، این مطالعه که در Journal of Clinical Investigation منتشر شده است، نقش ناشناختهای از پروتئینی به نام TRAILshort را آشکار میکند. یافتهها نشان میدهد TRAILshort مانند یک «کلید خاموش» برای سیستم ایمنی عمل کرده و مانع از آن میشود که سلولهای T، که از مهمترین سلولهای مقابلهکننده با سرطان هستند، سلولهای سرطانی و سلولهای آلوده به ویروس را شناسایی و نابود کنند.
پژوهشگران در مدلهای پیشبالینی دریافتند که مهار TRAILshort میتواند فعالیت سلولهای T را دوباره فعال کرده و پاسخ ایمنی را تقویت کند.
TRAILshort چگونه سیستم ایمنی را مهار میکند؟
پژوهشگران کلینیک مایو نخستینبار حدود ۱۵ سال پیش و در جریان تحقیقات مربوط به HIV با TRAILshort مواجه شدند. آنها در سال ۲۰۲۰ دریافتند که سلولهای سرطانی نیز این پروتئین را تولید میکنند، اما سازوکار دقیق سرکوب فعالیت سلولهای T مشخص نبود.در مطالعه جدید، این سازوکار برای نخستینبار شناسایی شده است.
محققان دریافتند سطح TRAILshort در برخی سرطانها از جمله ملانوما، سرطان ریه، پستان، پانکراس و تخمدان و همچنین لنفوم هوچکین افزایش مییابد. افزایش این پروتئین در برخی بیماریهای عفونی از جمله کووید-۱۹، سل و هپاتیت C نیز مشاهده شد.
آزمایشهای انجامشده با استفاده از آنتیبادیهای اختصاصی و مدلهای پیشبالینی مهندسیشده نشان داد TRAILshort پروتئینی به نام SHP-1 را فعال میکند. SHP-1 مانند یک ترمز مولکولی عمل کرده و فعالیت سلولهای T را پیش از آنکه بتوانند به سلولهای بیمار حمله کنند، متوقف میکند.
شهرزاد جلالی، دانشمند پژوهشی کلینیک مایو و نویسنده اصلی مطالعه، میگوید این نخستین پژوهشی است که نشان میدهد TRAILshort تنها مرگ سلولی را مهار نمیکند، بلکه بهعنوان یک مولکول پیامرسان نیز مستقیماً فعالیت سلولهای T را سرکوب میکند. به گفته او، این یافته نقش کاملاً جدیدی برای این پروتئین در تنظیم پاسخ ایمنی نشان میدهد.
امید تازه برای تقویت درمان CAR-T
یکی از مهمترین یافتههای این پژوهش، ارتباط TRAILshort با سلولدرمانی CAR-T است؛ یکی از پیشرفتهترین روشهای ایمنیدرمانی سرطان که در آن سلولهای T بیمار برای شناسایی و حمله به سلولهای سرطانی مهندسی میشوند.
پژوهشگران دریافتند TRAILshort در مدلهای پیشبالینی، توانایی درمان CAR-T برای کنترل تومورها را بهطور قابلتوجهی کاهش میدهد. با مهار این پروتئین، فعالیت سیستم ایمنی دوباره افزایش یافت.
این یافته نشان میدهد داروهایی که TRAILshort را هدف قرار میدهند، ممکن است در آینده بهعنوان روشی برای افزایش اثربخشی CAR-T و سایر درمانهای ایمنیدرمانی مورد استفاده قرار گیرند.
سعد کندریان، متخصص سرطان در مرکز جامع سرطان کلینیک مایو و یکی از نویسندگان مطالعه، معتقد است کشف نقش TRAILshort و نحوه مهار سلولهای CAR-T توسط این پروتئین، مسیر را برای یک راهبرد درمانی جدید با هدف افزایش فعالیت این سلولها هموار میکند.
یک هدف درمانی فراتر از سرطان
اهمیت TRAILshort تنها به سرطان محدود نمیشود. پژوهشگران معتقدند این پروتئین ممکن است در بیماریهایی که سیستم ایمنی بیش از حد فعال یا دچار اختلال میشود نیز کاربرد درمانی داشته باشد.
به گفته اندرو بدلی، نویسنده ارشد مطالعه و متخصص بیماریهای عفونی و ایمنیشناس کلینیک مایو، TRAILshort در طیف گستردهای از بیماریها از جمله سرطان، HIV، کووید-۱۹، سل، لوپوس و بیماری کرون مشاهده شده است؛ موضوعی که نشان میدهد این پروتئین ممکن است بخشی از یک سازوکار بنیادی در تنظیم سیستم ایمنی انسان باشد.
محققان بر این باورند که در بیماریهای خودایمنی یا برخی شرایط مرتبط با پیوند عضو، میتوان از TRAILshort برای کاهش انتخابی فعالیت بیشازحد سیستم ایمنی استفاده کرد؛ رویکردی که ممکن است نسبت به سرکوب گسترده سیستم ایمنی، هدفمندتر باشد.
بدلی توضیح میدهد که در سرطان، میزان TRAILshort بیش از حد است و هدف درمانی میتواند حذف آن با استفاده از آنتیبادیها باشد؛ در حالی که در بیماریهای خودایمنی ممکن است افزایش میزان این پروتئین مفید باشد.
گامی به سوی درمانهای هدفمندتر
پژوهشگران همچنین احتمال میدهند TRAILshort بتواند بهعنوان یک نشانگر زیستی (Biomarker) برای شناسایی تومورهایی مورد استفاده قرار گیرد که احتمال بیشتری دارد به درمانهای هدفمند علیه این پروتئین پاسخ دهند.
با این حال، تأکید شده است که برای مشخص شدن ایمنی و اثربخشی این رویکردها در بیماران، مطالعات بیشتری مورد نیاز است و نتایج فعلی هنوز در مرحله پیشبالینی قرار دارند.
بدلی میگوید مهمترین اهمیت این کشف آن است که یک راهکار جدید و قابل هدفگیری برای تنظیم سیستم ایمنی در اختیار پژوهشگران قرار میدهد؛ بهگونهای که در برخی بیماریها میتوان پاسخ ایمنی علیه سرطان و عفونتهای مزمن را تقویت کرد و در بیماریهای دیگر، فعالیت مضر سیستم ایمنی را کاهش داد.
این پژوهش بخشی از برنامه گستردهتر Precure Research در کلینیک مایو است که بر توسعه ابزارهایی برای شناسایی و مقابله زودهنگام با تغییرات مرتبط با بیماری، پیش از بروز علائم یا دشوارتر شدن درمان، تمرکز دارد. یافته جدید با شناسایی سازوکار مولکولی مرتبط با شکست عملکرد سلولهای T در سرطان و عفونتهای مزمن، یک هدف مشخص و مسیر بالقوهای برای توسعه درمانهای آینده فراهم کرده است.
