دیابت بیماری مزمنی است که به دو دلیل ایجاد می‌شود: تولیدنشدن انسولین کافی یا زمانی که بدن نمی‌تواند انسولین تولیده‌شده را به‌خوبی استفاده کند. انسولین هورمونی است که پانکراس آن را می‌سازد و برای تولید انرژی، گلوکز را به سلول‌ها وارد میکند. نارسایی تولید انسولین و عملکرد انسولین یا هر دو، سبب افزایش سطح گلوکز در خون (هیپرگلیسمی) می‌شود.
انواع دیابت
نوع 1: بدن بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، بسیار کم انسولین تولید میکند یا اصلاً تولید نمی‌کند. این بیماران برای زنده ماندن، به تزریق انسولین نیاز دارند.
نوع 2: بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، نمی‌توانند به‌خوبی از انسولین استفاده کنند و اغلب آن‌ها با تغییر روش زندگی، می‌توانند شرایط خود را کنترل کنند. در بسیاری از موارد، به داروهای خوراکی نیاز است و گاهی هم باید از انسولین استفاده شود.
نوع 3: دیابتی است که طی حاملگی رخ میدهد و اغلب، بعد از حاملگی برطرف می‌شود. انواع نادرتر دیابت هم وجود دارد.
انسولین به بدن کمک می¬کند تا گلوکز را از مصرف غذا به ¬دست آورد. دیابت زمانی رخ می¬دهد که بدن فرد به¬طور طبیعی انسولین تولید نمی¬کند (دیابت نوع 1)، یا به¬طور مؤثر از انسولین تولیدشده استفاده نمی¬کند (دیابت نوع 2). در هر صورت، دُز منظم انسولین برای مدیریت این بیماری تجویز می¬شود. این بیماری نیازمند نظارت مکرر سطح گلوکز خون و چندین تزریق زیرجلدی روزانه است.
در حال حاضر، کنترل دیابت با استفاده از تزریق روزانة انسولین یا استفاده از پمپ‌های انسولین انجام می‌شود، اما پچ¬های پوستی انسولین یکی از روش¬های نوین کنترل دیابت است. در این روش، از نوعی پچ یا برچسب پوستی استفاده می¬شود که تعداد زیادی میکروسوزن (به طول کمتر از 1 میلی‌متر) در یک طرف آن قرار دارد و از قبل، دُزهایی از انسولین در این میکروسوزن¬ها بارگذاری شده است و زمانی که سطح قند خون به آستانة خاصی برسد، می¬تواند دارو را به‌سرعت تحویل ¬دهد. این سیستم بدون دخالت بیمار، درصورت بالابودن غلظت گلوکز خون، انسولین را آزاد و قند خون را کنترل می¬کند. همچنین، هنگامی که قند خون به حالت عادی بازمی¬گردد، تحویل انسولین آن نیز کُند می¬شود.
از مزیت¬های این روش کنترل دیابت، می¬توان به بی¬نیازکردن بیمار از تزریقات انسولین مکرر روزانه اشاره کرد. میکروسوزن از سوزن معمولی‌ای که برای خون‌گیری استفاده می‌شود، کوچک‌تر است و به عمق آن نمی‌رسد (حدود نیم میلی‌متر به زیر پوست نفوذ میکند که برای رساندن انسولین به بدن کافی است). بنابراین، در مقایسه با سوزن¬های مورد استفاده در سرنگ یا قلم¬های انسولین، درد کمتری دارد.
البته سیستمهای تحویل انسولین با رفتار پاسخ‌دهی سریع به گلوکز در داخل بدن، معمولاً ظرفیت بارگیری انسولین محدودی دارند و تقریباً هرچندوقت‌یک‌بار (مثلاً هر 24ساعت) باید تعویض شوند.
درمان این بیماری طی دهه‌ها در اکثر نقاط جهان تغییری نکرده است. بیماران مبتلا به دیابت با استفاده از دستگاهی که میزان گلوکز را اندازه‌گیری میکند، از میزان قند خون خود مطلع می‌شوند. سپس مقدار انسولین مورد نیاز خود را محاسبه و تزریق می‌كنند. انسولین را می‌توان با سوزن و سرنگ یا دستگاهی مانند قلم انسولین تزریق کرد یا با پمپ انسولین به بدن تحویل داد. پمپ انسولین وسیلة قابل حملی به‌اندازة تلفن همراه است که از طریق لوله با سوزنی در انتها، به بدن وصل می‌شود.
پچ انسولین هوشمند به‌طور خودکار نیاز به انسولین را احساس میکند و آن را به بدن فرد تحویل میدهد. میکروسوزن¬های مورد استفاده در پچ، از پلیمری ساخته شده‌اند که می‌تواند میزان قند موجود در خون را سنجش کند. این میکروسوزن¬ها با انسولین محصور شده‌اند. پس از چسباندن پچ روی پوست، میکروسوزن¬ها در زیر پوست نفوذ و میزان قند خون را حس می‌کنند. اگر سطح گلوکز بالا برود، پلیمر برای آزادسازی انسولین تحریک می‌شود. میکروسوزن¬ از سوزن معمولی که برای گرفتن خون استفاده می‌شود، کوچک‌تر است و چندان عمیق وارد پوست نمی‌شود. بنابراین، اتصال پچ روی پوست، از یک بار خون‌گیری از نوک انگشت برای گلوکومتر خانگی، دردناک‌تر نیست. هر میکروسوزن¬ تقریباً نیم میلی‌متر در زیر پوست نفوذ میکند، که برای انتقال انسولین به بدن کافی است.
انسولین درمانی برای زندگی در شرایط دیابت نوع 1 مورد نیاز است و اغلب، در دیابت نوع 2، با کاهش عملکرد سلول‌های β استفاده می‌شود. سلول‌های بتا (β-cells)سلول‌های درون‌ریز تخصصی هستند که در جزایر لانگرهانس لوزالمعده قرار دارند و مسئول تولید و ترشح انسولین و آمیلین هستند. سلول‌های بتا، که حدود ۵۰ تا ۷۰ درصد از سلول‌های جزایر لانگرهانس را در انسان تشکیل می‌دهند، در حفظ سطح گلوکز خون، نقش حیاتی دارند. مشکلات سلول‌های بتا می‌تواند به اختلالاتی مانند دیابت منجر شود. این پچ‌ها شامل نظارت مکرر سطح گلوکز خون و چندین تزریق زیرجلدی روزانه برای تنظیم دز به‌منظور ایمنی و اثربخشی هستند.
نوعی سیستم مؤثر پاسخ‌گو به گلوکز، که در آن اطلاعات نظارت بر قند خون و تحویل انسولین به هم مرتبط هستند و بدون دخالت بیمار اتفاق می‌افتد، انسولین را در پاسخ به غلظت‌های بالای گلوکز آزاد و سطح گلوکز را در محدودة طبیعی تنظیم میکند و خطر هیپوگلیسمی را کاهش میدهد. برای این منظور، سیستمهای تحویل انسولین حلقة بسته شبیه لوزالمعدة مصنوعی در حال توسعه هستند تا به‌طور هوشمند از عملکرد غدد درون‌ریز پانکراس برای تحویل انسولین خودتنظیمی تقلید کنند.
در میان آن‌ها، گلوکز اکسیداز، پروتئین اتصال‌دهندة گلوکز و اسید فنیل بورونیک (PBA)، به‌طور گسترده به‌عنوان عنصر حساس به گلوکز برای نمایش آزادسازی انسولین وابسته به گلوکز، استفاده می‌شود. باوجوداین، چالش‌هایی برای نشان‌دادن فرمول یا وسیله‌ای برای تحویل انسولین پاسخ‌دهنده به گلوکز باقی می‌ماند که ویژگی‌های مدنظر را ترکیب میکند:
1. رفتار پاسخ‌گوی سریع گلوکز در داخل بدن با فارماکوکینتیک مشابه با سلول‌های β پانکراس؛
2. ظرفیت بارگیری انسولین کافی برای استفادة روزانه؛
3. اندازة کوچک یا طراحی ساده برای سهولت مدیریت؛
4. امکان‌سنجی برای تولید در مقیاس بزرگ؛
5. زیست‌سازگاری بالا بدون سمیت حاد و طولانی‌مدت.
در اینجا، راهبردی برای ایجاد آسان «پچ انسولین هوشمند ترانس درمال» به‌اندازة یک سکه ارائه می‌شود که در صورت لزوم، آزادسازی سریع انسولین را انجام میدهد. شکل 1 ساختار این پچ را نشان میدهد.
شکل 1. ساختار پچ GR-MN
تهیه و شناسایی پچ GR-MN
سوزن‌های پچ GR-MN از ماتریس پلیمری پاسخ‌گو به گلوکز حاوی انسولین تشکیل شده که از مخلوط مونومر ازپیش‌بارگذاری‌شده با انسولین، در دمای 4 درجه ساخته شده است .هر سوزن دارای شکل هرمی با عرض 400 میکرومتر و ارتفاع 900 میکرومتر بود. پس از آن، پایة پچ با استفاده از مادة انعطاف‌پذیر قابل درمان با اشعة فرابنفش آماده شد.
مطالعات Invivo در یک مدل خوک دیابتی ناشی از استرپتوزوسین
پوست خوک از نظر ساختار کلی، ضخامت، پراکندگی مو و ترکیبات کلاژن و لیپید، الگوی مناسبی برای پوست انسان محسوب می‌شود. بنابراین، عملکرد In Vivo GR-MN در یک مدل خوک با کمبود انسولین ناشی از استرپتوزوسین(STZ) ارزیابی شد. از روش‌های رایج در ایجاد مدل حیوانی دیابتی، استفاده از استرپتوزوتوسین یا استرپتوزوسین است. این ماده به‌طور انتخابی و با مکانیسم شناخته‌شده، سبب تخریب سلول‌های بتای پانکراس می‌شود.
استرپتوزوتوسین با فرمول شیمیایی C60H15N3O7 و نام تجاریZanosar ، برای درمان سرطان متاستازدهندة سلول‌های جزایر لوزالمعده به کار می‌رود. این ماده به‌لحاظ ساختاری، نوعی گلوکز آمین نیتروز اوره است و به‌دلیل شباهت ساختمانی به گلوکز، وارد سلول‌های بتای پانکراس می‌شود و آن‌ها را تخریب میکند. خوک‌های دیابتی تحت بیهوشی از طریق پوست با CR-MN یا GR-MN (با دُز انسولین 7 میلی‌گرم) تحت درمان قرار گرفتند.
چسب میکروسوزن می‌تواند به‌طور مؤثری به پوست خوک نفوذ کند. برای دستیابی به رکورد در زمان واقعی از سطوح گلوکز خوک، نوعی سیستم نظارت مداوم گلوکز (CGMS؛ Dexcom) در آزمایش‌های خوک استفاده شد. سطح گلوکز پلاسما (PGL) در خوک‌های تیمارشده با CR-MN و GR-MN، پس از دو ساعت تا حد نرموگلیسمی کاهش یافت. پس از وعدة غذایی ظهر، سطح گلوکز در خوک تحت درمان با CR-MN، بلافاصله به حالت هیپرگلیسمی افزایش یافت. بااین‌حال، سطح گلوکز در خوک‌های تحت درمان با GR-MN افزایش اندکی داشت و به‌سرعت پس از صرف غذا، به حالت طبیعی گلیسمی بازگشت.
سطح گلوکز را می‌توان در یک شب تا وعدة غذایی بعدی، در روز دوم در حالت کاهش‌یافته نگه داشت. در طول کل درمان، خوک‌ها با گرفتن نمونة خون، به‌دقت تحت‌نظر قرار گرفتند. محدودة طبیعی گلوکز خوک‌های سالم 40 تا 80 میلی‌گرم در دسی‌لیتر است. علاوه بر این، مطالعه‌ای از تجویز طولانی‌مدت GR-MN نشان داد که سطح گلوکز خون را می‌توان بهمدت 48 ساعت، در موش‌ها و خوک‌های دیابتی، به‌خوبی در محدودة طبیعی کنترل کرد.
ازآنجاکه ماتریس پلیمری پچ GR-MN تجزیه‌ناپذیر است، پس از درمان، می‌توان آن را به‌طور کامل از روی پوست جدا کرد. پچ GR-MN به‌خوبی طراحی شده است و با بافت‌های پوست زیست‌سازگاری خوبی دارد. همچنین، فناوری توسعة سیستمهای پوستی پاسخ‌دهنده به محرک‌ها را برای داروهای دیگر ارائه میکند.
تست مقاومت مکانیکی
استحکام مکانیکی میکروسوزن‌ها با فشار دادن آن‌ها روی صفحه فولادی ضدزنگ اندازه‌گیری شد. گیج اولیه روی 2 میلی‌متر بین نوک میکروسوزن و صفحه فولادی ضدزنگ با 10 نیوتن تنظیم شد. سرعت حرکت صفحه فولاد ضدزنگ به‌سمت میکروسوزن‌ها ۱/0 میلی‌متر در دقیقه بود. نیروی شکست میکروسوزن‌ها زمانی ثبت شد که سوزن‌ها شروع به خم‌شدن کردند.
مطالعة اتصال به گلوکز در شرایط آزمایشگاهی
نمونه‌ها در یک میلی‌لیتر فسفات بافر سالین (PBS) با غلظت‌های مختلف گلوکز (50، 100 و 400 میلی‌گرم در دسی لیتر) در دمای 37 درجه سانتی‌گراد بهمدت چهار ساعت انکوبه شدند. پس از برداشتن نمونه‌ها، گلوکز باقی‌مانده در محلول اندازه‌گیری شد. غلظت با استفاده از منحنی استاندارد گلوکز کالیبره شد.
بحث و نتیجه گیری
نتایج این مطالعه، که در نشریة «نیچر بیومدیکال انجینیریگ» به چاپ رسیده، حاصل تحقیقات روی موش‌ها و خوک‌هاست. در آزمایش‌ها روی خوک‌ها، یک پچ انسولین که به‌اندازة سکة 25 سنتی است، با موفقیت توانست مقدار قند خون خوک‌های مبتلا به دیابت نوع 1 را بهمدت بیست ساعت کنترل کند. وزن خوک‌ها به‌طور متوسط حدود 55 پوند بود.
دکتر گو ، استاد پیشین گروه مشترک مهندسی زیست پزشکی UNC /NCSU می‌گوید: «هدف اصلی ما ارتقای سلامت و کیفیت زندگی مبتلایان به دیابت است. این پچ هوشمند، فرد را از بررسی مداوم قند خون و سپس تزریق انسولین، در صورت لزوم، بی‌نیاز میکند. در حقیقت، این پچ عملکرد تنظیمی لوزالمعده را تقلید میکند، اما به روشی که استفاده از آن آسان باشد.»
این فناوری در برنامة فناوری نوظهور سازمان غذا و داروی ایالات متحده ، که طی فرایند نظارتی به شرکت‌ها کمک میکند، پذیرفته شده است. محققان برای کارآزمایی این پچ به‌صورت بالینی روی انسان، متقاضی تأیید هستند. آن‌ها پیش‌بینی می‌کنند که این آزمایش‌ها طی چند سال آغاز شود. این تیم پیش‌بینی کرده بودند که میکرونیدل‌های هوشمند می‌توانند با داروهای مختلفی برای مدیریت بیماری‌های دیگر سازگار شوند.
منبع
Jicheng Yu, Jinqiang Wang, (2020), “Glucose-Responsive Insulin Patch for the Regulation of Blood Glucose in Mice and Minipigs”, Nature Biomedical Engineering, vol. 4: 499–506.
تهیه‌وتنظیم: دکتر ندا کفاش
