کرایوتراپی در درمان سرطان پستان
درمان جراحی سرطان پستان همچنان درحال تحول و کاهش تهاجم بهعنوان نیروی محرک اصلی این تغییرات مطرح است. درحال حاضر، جراحی حفظ پستان بهعنوان استاندارد درمان در سرطان پستان در مراحل اولیه است؛ زیرا تفاوت معنیداری در میزان بقا در مقایسه با ماستکتومی (عمل جراحی برای برداشتن یک یا هر دو پستان بهطور کامل) نشان نداده است.
به گزارش مدرن مد، در این زمینه، چندین روش در خط مقدم حرکت کاهش تهاجم قرار دارند و در این میان، کرایوابلیشن پیشتاز است. روشهای ابلیتیو مورد استفاده در سرطان پستان شامل کرایوابلیشن، ابلیشن با فرکانس رادیویی (RFA) ، ابلیشن مایکروویو (MWA) و اولتراسوند متمرکز با شدت بالا (HIFU) هستند.
روش RFA با ایجاد امواج فرکانس رادیویی در یک مدار الکتریکی، دمایی بین ۶۰ تا ۱۰۰ درجة سانتیگراد تولید میکند که این انرژی حرارتی به نکروز هدفمند بافت تومور منجر میشود. عوارض گزارششده عمدتاً فنی بودهاند، ازجمله مشکلات در جایگذاری پروب یا سوختگی پوست در مجاورت پدهای زمینکننده. بیشتر مطالعات از بیهوشی عمومی استفاده کردهاند. ابلیشن مایکروویو بهعنوان نوعی روش هایپرترمیک دیگر،
در بافتهایی با محتوای آب زیاد مؤثرتر است و این ویژگی میتواند از بافت چربی طبیعی پستان، که در مقایسه با سلولهای توموری آب کمتری دارد، محافظت کند. این روش در مقایسه با RFA به زمان درمان کوتاهتر، دمای داخلتوموری بالاتر و ناحیة نکروز بزرگتر نیاز دارد. بااینحال،MWA در مقایسه با دیگر روشهای ابلیتیو، دردناکتر است. روش HIFUنوعی تکنیک غیرتهاجمی است که به برش پوستی نیاز ندارد.
مطالعات میزان زیادی از موفقیت فنی را نشان دادهاند که امکان تزریق همزمان دارو را فراهم میکند. از معایب این روش میتوان به طولانیبودن زمان انجام (چندین ساعت) اشاره کرد که بیحرکتی طولانی بیمار را دشوار میکند و میتواند در موفقیت درمان تأثیر منفی بگذارد.
کرایوابلیشن اثربخشی قابل توجهی را همراه با نرخ کم عود موضعی نشان میدهد و بیماران در محیط سرپایی و تنها تحت بیحسی موضعی بهخوبی آن را تحمل میکنند. این روش نیاز به اتاق عمل را برطرف و بیمار را از خطرهای بیهوشی عمومی مصون میکند. ازاینرو، بهعنوان گزینة درمانی جذاب برای بیمارانی با بیماریهای همراه پرخطر نظیر بیماریهای ریوی و قلبیوعروقی مطرح است.
مدتزمان انجام این روش بهطور متوسط کمتر از ۴۵ دقیقه است، درحالیکه مداخلات جراحی معمولاً چندین ساعت به طول میانجامند؛ موضوعی که به کاهش بار سیستم سلامت منجر میشود. علاوهبر این، بیماران و پزشکان نتایج زیبایی بسیار مطلوبی را گزارش کردهاند که احتمالاً ناشی از حفظ حجم بافت پستان است.
کرایوبیولوژی
کرایوابلیشن مستلزم انجام چرخة انجماد، بهدنبال آن ذوب غیرفعال و در نهایت چرخة انجماد دوم است. دماهای بسیار کم و تشکیل کریستالهای یخ موجب بروز آثار مخرب از طریق مکانیسمهای مستقیم و غیرمستقیم میشوند که شامل آثار اسمزی، تشکیل یخ داخلسلولی، ترومبوز میکروواسکولار و آپوپتوز هستند. آسیب مستقیم سلولی زمانی رخ میدهد که انجماد سبب دهیدراسیون سلولی شود. در این فرایند، بهدلیل وجود دولایه لیپیدی غشای سلول، ابتدا کریستالهای یخ در فضای خارجسلولی تشکیل میشوند، زیرا آب خارجسلولی زودتر از آب داخلسلولی منجمد میشود.
افزایش غلظت مواد محلول در خارج سلول سبب خروج مایع از داخل سلول میشود که این جابهجایی مایع به کوچکشدن سلول و تغییر در ساختار غشای پلاسما منجر میشود. در طول مرحلة ذوب غیرفعال، گرادیان اسمزی معکوس میشود که نتیجة آن تورم و در نهایت، پارگی سلول است؛ این موضوع اهمیت حیاتی مرحلة ذوب غیرفعال را برجسته میکند. آسیب غیرمستقیم عروقی نیز رخ میدهد. فروپاشی گردش خون میکروسکوپی براثر آسیب اندوتلیال ناشی از سرما و انقباض عروقی ایجاد میشود. در ادامه، آبشار پاتولوژیک، شامل تجمع پلاکتی، ایستایی جریان خون و میکروترومبوز شکل میگیرد که به مرگ ایسکمیک ناحیة هدف منجر میشود و روند نکروز انعقادی را تشدید میکند.
در مرکز ضایعات تحت کرایوابلیشن، نکروز انعقادی مستقیم ناشی از سرما مشاهده میشود، درحالیکه در نواحی محیطی ضایعه، آپوپتوز غالب است. هر دو مسیر آپوپتوز درونزاد (مرتبط با میتوکندری) و برونزاد (مرتبط با غشای سلولی) در مرگ سلولی ضایعات کرایوژنیک نقش دارند. تعادل میان نکروز و آپوپتوز در تعدیل پاسخ ایمنی، پیامدهای مهمی دارد، زیرا آزادشدن محتویات داخلسلولی میتواند سیستم ایمنی ذاتی را فعال کند. در مجموع، مکانیسمهای مرگ سلولی القاشده توسط کرایوابلیشن، نمایانگر واکنش زنجیرهای هستند که شامل آسیب مستقیم اولیه به سلولها براثر تشکیل کریستالهای یخ و القای آپوپتوز و نکروز میشوند.
مزایای ایمنیشناختی
تعدیل سیستم ایمنی بهعنوان مکانیسم ثانویه در تخریب تومور پس از کرایوابلیشن مطرح شده است. این پدیده شامل ایجاد پاسخ ایمنی ضدتوموری است که براثر جذب طبیعی بافت بدخیم توسط بدن تحریک میشود. روشهای دیگر ابلیتیو از حرارت استفاده میکنند که باعث دناتورهشدن پروتئینها میشود و میزان آنتیژنهای ضدتوموری سالم را کاهش میدهد. علاوهبر این، حرارت موجب انعقاد بافت میشود و از آزادشدن محصولات داخلسلولی به جریان خون جلوگیری میکند. در کرایوابلیشن، سلولهای واقع در مرکز ناحیة ابلیشن، که براثر شوک اسمزی از بین میروند، دچار نکروز میشوند و محتویات داخلسلولی خود را به فضای خارجسلولی آزاد میکنند. این فرایند پاسخ ایمنی فعال را تحریک میکند.
یکی از رویکردهای تجربی برای نشاندادن پاسخ ایمنی علیه تومور، درمان تومور اولیه با یک دوز اولیه و پس از گذشت یک بازة زمانی، مواجهة مجدد حیوان با دوز دوم تومور است. مهار رشد تومور در مواجهة دوم نشاندهندة ایجاد پاسخ ایمنی است. در یکی از مطالعات در یک مدل موش، نشان داده شده است که میزان عود سرطان پستان پس از کرایوابلیشن در مقایسه با جراحی کمتر است (16 درصد در برابر 86 درصد). پس از کرایوابلیشن، سطح اینترلوکین-12 (IL-12) و اینترفرون گاما (IFN-γ) در سرم موشها بهطور معنیداری افزایش یافت، این مولکولها در ایمنی وابسته به سلول نقش دارند. همچنین، سمیت سلولهای T در غدد لنفاوی درگیر با تومور، بهطور قابلتوجهی افزایش پیدا کرد. تعداد لنفوسیتهای نفوذکننده به تومور (TILs) نیز افزایش یافت.
تکنیک استفادهشده
انتخاب روش اختصاصی کرایوابلیشن براساس اندازة تومور، محل آن و ویژگیهای بیمار انجام میشود. علاوهبر این، نوع مادة سرمازا (کریوژن) و طراحی پسروب کرایو تعیینکنندة دمای ایجادشده و زمانبندی چرخههای انجماد هستند. بااینحال، چند اصل اساسی و مشترک در تمامی روشها وجود دارد. در نمای ماکروسکوپیک، بافت باید بهسرعت منجمد شود، سپس بهآرامی و بهطور کامل ذوب شود و در ادامه، در معرض چرخة انجماد دوم قرار گیرد.
برای ضایعات بدخیم کوچکتر از ۱ سانتیمتر، بازة زمانی پیشنهادی شامل شش دقیقه انجماد اولیه، ده دقیقه مرحلة ذوب و در نهایت، شش دقیقه انجماد دوم است. برای ضایعاتی با اندازة حداکثر ۲ سانتیمتر، زمانبندی توصیهشده شامل هشت دقیقه انجماد، ده دقیقه ذوب و هشت دقیقه انجماد دوم است.
اجرای صحیح روش، این هدف را محقق میکند که دمای کشنده در بافتهای هدف ایجاد شود، درحالیکه حاشیهای ایمن در اطراف تومور حفظ میشود. براساس مطالعات تجربی، کرایوابلیشن مؤثر زمانی حاصل میشود که حاشیهای به ضخامت ۸ تا ۱۰ میلیمتر در اطراف تومور درگیر انجماد شود.
برخی پژوهشگران حتی توصیه میکنند که برای دستیابی به درمان با قصد شفابخش، پوشش یخی قابل مشاهده حداقل ۱ سانتیمتر فراتر از تمام حاشیههای تومور گسترش یابد. تکرار چرخههای انجماد ـ ذوب، بافتها را در معرض تکرار و تشدید مکانیسمهای آسیبزا قرار میدهد. این انجماد دوگانه اغلب بهعنوان عاملی کلیدی برای اطمینان از تخریب کامل تومورهای بدخیم در نظر گرفته میشود. بقای سلولهای سرطانی با کاهش دما بهطور چشمگیری افت میکند و با نزدیکشدن دما بهحدود ۴۰- درجه سانتیگراد، اکثر سلولها از بین میروند. شکل 1 مکانیسم بیولوژی کرایوابلیشن را نشان میدهد.
شکل 1. مکانیزم بیولوژی کرایوابلیشن
در کارآزمایی ICE3 (درمان سرطان پستان کوچک کمخطر با روش کرایوابلیشن) از نوعی سیستم کرایوسرجری استفاده شد که از نیتروژن مایع بهعنوان مادة سرمازا بهره میبرد. پروب کرایو با ایجاد ناحیة انجماد فعال تا نوک دیستال خود، امکان انجماد بسیار سریع را فراهم میکند. این دستگاه میتواند سرمایش سریع و پایدار را با مراحل ذوب آهسته بهصورت متناوب ایجاد کند؛ فرایندی که به تشکیل گوی یخی با نواحی کشندة وسیع منجر میشود. تحت هدایت سونوگرافی، پروب کرایو از طریق یک برش کوچک پوستی به مرکز ضایعه وارد میشود، بهگونهای که در امتداد طولانیترین محور تومور و بهصورت موازی با دیوارة قفسة سینه قرار گیرد.
با فعالسازی سیستم کرایوابلیشن، دمای پروب به مقادیر بسیار پایین، درحدود 170- درجة سانتیگراد کاهش مییابد. برای هر بیمار تنها یک جلسة درمانی با استفاده از روش انجماد دوگانه انجام شد. مدتزمان کل هر پروسیجر بین بیست تا چهل دقیقه گزارش شده است. نتایج کارآزمایی ACOSOG Z1072 نشان داد که در صورت قرارگیری صحیح پروب، هیچ بافت کارسینوماتوز زندهای در ناحیة کرایوابلیشن باقی نمیماند. در برخی موارد، تخریبنکردن کامل تومور ناشی از قرارگیری نادرست پروب بوده است. برای اطمینان از دستیابی به دمای کشنده در حاشیة تومور، نوک پروب باید 5/0 تا ۱ سانتیمتر فراتر از لبة توده امتداد یابد.
دستگاههای کرایوابلیشن
دستگاههای کرایوابلیشن مورد استفاده در کاربردهای بالینی عمدتاً به دو دسته تقسیم میشوند: سیستمهای نیتروژن مایع و سیستمهای آرگون ـ هلیوم. سیستمهای نیتروژن مایع بر اصل تبرید ناشی از تغییر فاز عمل میکنند. نیتروژن مایع، که نقطة جوش بسیار پایینی دارد، به تبخیر تمایل دارد و این فرایند گرما را از بافتهای اطراف جذب میکند و به تشکیل یک گوی یخی با محور طولانی حدود ۶ سانتیمتر و محور کوتاه ۵ سانتیمتر منجر میشود که ناحیة تومور را منجمد میکند. در مقابل، سیستمهای آرگون ـ هلیوم براثر ژول ـ تامسون مبتنی هستند، بهطوری که آرگون تحت فشار بالا از روزنة کوچکی به منطقهای با فشار پایین منبسط میشود و در همین حال، هلیوم در این فرایند افزایش دما پیدا میکند.
چرخههای سرد و گرم متناوب در این سیستمها باعث مرگ سلولی میشوند. مزیت سیستم ژول ـ تامسون استفاده از گازهای با دمای محیط است، بهطوری که تغییرات دما تنها در بخش غیرعایقشدة پروب کرایو رخ میدهد و این موضوع خطر آسیب به بافتهای طبیعی اطراف یا مسیر ورود پروب را به حداقل میرساند.
عوارض احتمالی کرایوابلیشن پستان
عوارض احتمالی کرایوابلیشن پستان مشابه نمونهبرداری از پستان است و شامل خونریزی، عفونت و آسیب پوست میشود. شدت و مدت آثار پوستی، بسته به اندازة ضایعه، محل آن و عمق انجماد، متفاوت خواهد بود. در صورت آسیب پوستی ناشی از سرما، ادم و اریتما (سرخشدن پوست بهسبب پرخونی در مویرگهای موجود لایههای زیرین) بلافاصله ایجاد و همراه با ترشح زخم، مشاهده میشود. مراقبت پس از عمل شامل شستوشوی روزانة زخم با صابون و آب و سپس قراردادن پانسمان غیرچسبنده و پوشاننده است. یکی از عوارض شایع آسیب قابلتوجه پوست، کاهش رنگدانه است؛ زیرا ملانوسیتها در مقایسه با کراتینوسیتها، به آسیب ناشی از انجماد حساسترند. بیماران باید مطلع شوند که این تغییر رنگ ممکن است دائمی باشد.
تصویربرداری پس از کرایوابلیشن
پس از انجام کرایوابلیشن، پیگیری بالینی و تصویربرداری برای تأیید تخریب موفق تومور و پایش احتمال عود بیماری ضروری است. بااینحال، هماکنون توافق رسمی و استانداردی دربارة بهترین روش تصویربرداری یا زمانبندی پیگیری پس از کرایوابلیشن وجود ندارد؛ زیرا ماموگرافی، سونوگرافی و امآرآی هرکدام نقاط قوت و محدودیتهای خود را دارند.
تصویربرداری در دو تا سه ماه پس از ابلیشن تغییرات اولیة نکروز چربی را در محل کرایوابلیشن نشان میدهد. نکروز چربی شایعترین یافتة تصویربرداری پس از کرایوابلیشن است. ناحیة ابلیشن بلافاصله پس از پروسیجر قابل تشخیص است، اما معمولاً پس از پروسیجر، تا چند هفته تصویربرداری انجام نمیشود. در سونوگرافی، ضایعة ابلیشنشده ممکن است دو تا سه ماه بعد همچنان قابل مشاهده باشد و تا شش ماه بعد یافتههای سونوگرافیک شبیه نکروز چربی خواهد بود و شکل باقیمانده بهطور معمول، دیگر قابل مشاهده نیست. ناحیة ابلیشن در طول سال بعد، بهتدریج کاهش اندازه خواهد داشت. حدود یک تا دو ماه پس از کرایوابلیشن، ناحیة ابلیشن بهصورت ناحیة نکروز چربی با حاشیة سفید اطراف قابل مشاهده است.
بحث و نتیجهگیری
کرایوابلیشن هدایتشده با سونوگرافی برای سرطانهای پستان، در مراحل اولیة نوعی روش حداقل تهاجمی است که کنترل موضعی قابل قبول و نتایج زیبایی مطلوب را نشان داده است. تحقیقات بیشتری درحال انجام است تا بهترین کاربرد این روش درمانی و انتخاب مناسب بیماران تعیین شود. براساس دادههای بالینی موجود، بیماران ایدئال شامل افرادی هستند که تومور تککانونی و کوچک (≤ 5/1 سانتیمتر) قابل مشاهده در سونوگرافی، درجة هیستولوژیک پایین و کمتر از ۲۵ درصد مؤلفة کارسینوم داخل مجرایی داشته باشند.
Reference
Yang M, Han B, Ye P. Cryoablation for Breast Cancer: a Narrative Review of Advances, Clinical Applications, and Future Challenges. Transl Cancer Res 2025;14(2):1467-1478.
تهیهوتنظیم: دکتر ندا کفاش
